出品：科普中國(guó)

制作：中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì) 王立銘

監(jiān)制：中國(guó)科學(xué)院計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)信息中心

上一回我們講到，至少?gòu)乃幬镩_(kāi)發(fā)的角度，二型糖尿病是一種相比一型糖尿病更為復(fù)雜的疾病。后者由缺乏胰島素導(dǎo)致，借助胰島素注射能夠得到有效的控制；前者由于身體對(duì)胰島素失去響應(yīng)導(dǎo)致，而如何重新喚醒我們的身體卻是件非常復(fù)雜的任務(wù)。

正是這樣的背景，凸顯了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和藥物開(kāi)發(fā)的艱難使命。二甲雙胍，這種今天仍然被廣泛使用的二型糖尿病首選藥物，從它被發(fā)現(xiàn)、被應(yīng)用到被理解，均帶著濃重的煉金術(shù)色彩。
　　

然而科學(xué)家和醫(yī)生們并沒(méi)有就此滿足。他們的目標(biāo)，當(dāng)然是最終徹底了解困擾我們的疾病，并用最徹底的方法掃除病魔的困擾。
　　

在今天的故事里，筆者要用兩類(lèi)更新的糖尿病藥物為例子，向?yàn)槿祟?lèi)健康不斷奮斗的人們致敬。
　　

“梅開(kāi)二度”的腸泌素
　　

再次回顧二甲雙胍的歷史，我們可以看到從有毒牧草到一線藥物的每一步都有很強(qiáng)的運(yùn)氣成分。能讓山羊低血糖休克的山羊豆，引出了山羊豆堿的提純，山羊豆堿的高毒性引出了各種類(lèi)似物包括二甲雙胍的合成。
　　

而在被遺忘三十年后，又是一位菲律賓醫(yī)生的偶然發(fā)現(xiàn)讓二甲雙胍重新引起人們的注意，并最終通過(guò)嚴(yán)苛的臨床試驗(yàn)進(jìn)入糖尿病的一線治療。而直到今天，我們?nèi)匀粵](méi)有完全理解為何二甲雙胍能夠治療二型糖尿病。
　　

這樣的故事固然引人入勝，但是卻絕不能用來(lái)作為藥物開(kāi)發(fā)的常規(guī)路徑。
　　

試想，如果山羊沒(méi)有亂啃這種青草，如果菲律賓醫(yī)生沒(méi)有病急亂投醫(yī)的用二甲雙胍治療流感，那病魔纏身的患者們還得再等多久？
　　

科學(xué)家和醫(yī)生們也絕不愿意放棄理性的驕傲，單純讓運(yùn)氣指導(dǎo)他們的工作。
　　

在他們的努力下，現(xiàn)代制藥工業(yè)開(kāi)始慢慢地?fù)碛懈嗟摹袄硇浴背煞?。而這個(gè)故事的主角，正是這種理性探索的心血結(jié)晶。
　　

新故事和二甲雙胍的故事有個(gè)相似的、充滿偶然性的開(kāi)頭。一百多年前的1902年，兩位互為連襟的英國(guó)科學(xué)家威廉.貝里斯（William Maddock Bayliss）和恩斯特.史達(dá)林（Ernest Henry Starling）在研究狗的消化系統(tǒng)功能的時(shí)候發(fā)現(xiàn)，狗的小腸能夠分泌一種液體并進(jìn)入血液循環(huán)，而這種液體里的未知物質(zhì)能促進(jìn)胰腺消化酶的分泌。
　　

他們的工作部分地解釋了消化系統(tǒng)的工作原理，也就是為什么幫助消化的胰腺分泌液會(huì)恰好在飯后進(jìn)入小腸發(fā)揮功能。而更重要的是，他們的觀察發(fā)現(xiàn)了生物體內(nèi)一種全新的調(diào)節(jié)機(jī)制：一個(gè)器官（小腸）能夠分泌化學(xué)物質(zhì)、影響到相距甚遠(yuǎn)的其他器官（胰腺）的功能。
　　

兩位科學(xué)家為這類(lèi)物質(zhì)起名“激素”（hormone）， 而1902年也標(biāo)志著對(duì)人體內(nèi)分泌功能研究的起點(diǎn)。 

恩斯特.史達(dá)林

英國(guó)科學(xué)家，激素的發(fā)現(xiàn)者和激素（hormone）一詞的發(fā)明人。一個(gè)很有趣的小插曲是，史達(dá)林和貝里斯的實(shí)驗(yàn)，最初是試圖證明俄國(guó)科學(xué)家巴甫洛夫的一個(gè)猜想，即胰腺消化液的分泌完全由神經(jīng)所控制。不過(guò)史達(dá)林和貝里斯在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，切斷神經(jīng)并不能阻止胰腺消化液的分泌，證明他們最初的猜想是錯(cuò)誤的。沒(méi)有就此放棄的他們也因此轉(zhuǎn)向分析究竟這背后是何種物質(zhì)或刺激起作用，從而發(fā)現(xiàn)小腸產(chǎn)生了激素調(diào)節(jié)胰腺分泌。（圖片來(lái)自Tata EMBO Reports 2005）

從這個(gè)時(shí)候看，我們的故事和糖尿病還沒(méi)有一丁點(diǎn)的關(guān)系。
　　

第一點(diǎn)聯(lián)系來(lái)自于三十年后的1932年。此時(shí)人們已經(jīng)相當(dāng)清楚胰腺的兩個(gè)彼此獨(dú)立的功能：分泌消化酶和分泌胰島素。既然小腸分泌的激素能夠促進(jìn)消化液的分泌，那么是不是也能促進(jìn)胰島素分泌呢？
　　

受到這個(gè)想法的鼓舞，比利時(shí)科學(xué)家讓?巴爾（Jean La Barre）重復(fù)了貝里斯和史達(dá)林的工作并發(fā)現(xiàn)，狗小腸分泌的激素確實(shí)具有降低血糖的功能。
　　

不僅如此，巴爾成功地利用生物化學(xué)方法把小腸分泌物分成了兩個(gè)組分，使它們分別能夠促進(jìn)消化液分泌和降低血糖，證明了至少有一種小腸激素分子能夠?qū)Ｒ坏慕档脱恰?br/>　　

但是在之后的幾年，這類(lèi)被巴爾命名為“腸泌素”（incretin）的物質(zhì)卻被同行發(fā)現(xiàn)效果很可疑：把腸泌素注射到糖尿病患者體內(nèi)，根本看不到什么降低血糖的反應(yīng)。腸泌素的概念，和它與糖尿病的可能關(guān)聯(lián)，也因此被人迅速的遺忘，而且一忘就是又一個(gè)三十年。
　　

在1960年代，隨著技術(shù)的進(jìn)步，人們得以能夠直接檢測(cè)和量化血液中含量極低的胰島素分子，從而能夠研究胰島素水平的變化規(guī)律。例如，就像咱們故事里講過(guò)的那樣，喝一杯糖水之后人體血糖水平上升，同時(shí)伴隨著胰島素水平的上升。這時(shí)候人們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)非常怪異的現(xiàn)象：如果同樣一杯糖水不是被喝下，而是被直接注射到血液里，那么人體胰島素水平上升的就要慢得多、少得多！
　　

這個(gè)就太奇怪了?？诜钠咸烟且?jīng)過(guò)口腔、食管、胃，直到進(jìn)入人的小腸，才能被吸收和進(jìn)入血液循環(huán)，這個(gè)過(guò)程中的被動(dòng)損耗暫且不提，單就時(shí)間而言，無(wú)論如何都應(yīng)該比注射葡萄糖進(jìn)入血管慢得多。
　　

那么按照常理推斷，注射葡萄糖刺激胰島素分泌的能力應(yīng)該要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于口服才對(duì)啊。
　　

而“不合常理”的觀察結(jié)果，往往是美妙發(fā)現(xiàn)的前奏。
　　

就看當(dāng)時(shí)那位屏住呼吸等待的觀察者，是更愿意相信“自古以來(lái)”，“理當(dāng)如此”，還是更相信理性的力量了。
　　

親愛(ài)的讀者們，你們是哪種人呢？
　　

我相信你們中的某些人，這時(shí)候已經(jīng)想到了些什么：口服的葡萄糖能夠更強(qiáng)有力地刺激胰島素的分泌，這說(shuō)明葡萄糖經(jīng)過(guò)消化道的時(shí)候，會(huì)因?yàn)槟撤N未知的原因刺激胰島素分泌；反過(guò)來(lái)，繞開(kāi)消化道直接進(jìn)入血管的葡萄糖則沒(méi)有這個(gè)本事。
　　

且慢，這不恰好對(duì)上了巴爾醫(yī)生1932年的觀察和猜測(cè)么？
　　

葡萄糖進(jìn)入小腸-->小腸分泌“腸泌素”-->腸泌素刺激胰島素分泌-->血糖降低？（在巴爾的發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，增加了“腸泌素刺激胰島素分泌”這個(gè)新發(fā)現(xiàn)）
　　

于是腸泌素的概念在三十年后被如獲至寶地重新?lián)炝嘶貋?lái)。和巴爾醫(yī)生的時(shí)代不同的是，此時(shí)的科學(xué)家已經(jīng)有了更好的研究手段，其中之一就是我們之前講過(guò)桑格蛋白質(zhì)測(cè)序法。于是在二十世紀(jì)六七十年代，人們開(kāi)始了從小腸分泌物中尋找傳說(shuō)中的腸泌素分子的競(jìng)賽。
　　

很快，兩種符合“腸泌素”定義的蛋白質(zhì)分子被找了出來(lái)。
　　

它們分別被命名為GIP（gastric insulinotropic peptide/葡萄糖依賴(lài)性粗胰島素分泌多肽）和GLP-1（glucagon like peptide-1/胰高血糖素樣多肽-1）。
　　

讀者們盡可以忽略這兩個(gè)佶屈聱牙的名稱(chēng)，我們只需要知道，GIP和GLP-1兩個(gè)蛋白質(zhì)，都是從小腸腸壁細(xì)胞分泌并進(jìn)入血液，都能夠刺激胰島貝塔細(xì)胞分泌胰島素，就足夠了。
　　

這兩種激素接近完美地解釋了口服葡萄糖的古怪后果：葡萄糖進(jìn)入小腸后能夠刺激這兩類(lèi)激素的分泌，從而更好地刺激了胰島素分泌和血糖的下降。
　　

興奮不已的科學(xué)家們第一個(gè)想到的就是：能不能用GIP和GLP-1治療二型糖尿?。ㄋ鼈冿@然不能用來(lái)治療一型糖尿病，因?yàn)橐恍吞悄虿∪烁緵](méi)有貝塔細(xì)胞可以被刺激）？
　　

畢竟兩者和胰島素一樣，都是人體天然合成的蛋白質(zhì)，安全性應(yīng)該沒(méi)問(wèn)題。同時(shí)，對(duì)于二型糖尿病人而言，如果能夠增強(qiáng)胰島素的分泌，至少應(yīng)該能夠稍微緩解機(jī)體對(duì)胰島素響應(yīng)能力的下降，從而起到治療的效果。
　　

這時(shí)候巴爾式的失敗又一次降臨了：將GLP-1持續(xù)透析進(jìn)入糖尿病患者體內(nèi)的效果確實(shí)不錯(cuò)。但是注射GLP-1的效用雖然不能說(shuō)完全沒(méi)有，但是微乎其微，幾乎沒(méi)有什么臨床意義。
　　

不過(guò)這一次，有更好的蛋白質(zhì)定量技術(shù)，人們很快地找到了原因所在（也正是為什么巴爾的實(shí)驗(yàn)長(zhǎng)久以來(lái)無(wú)法被重復(fù)的原因）：GIP/GLP-1在體內(nèi)會(huì)迅速地被分解并通過(guò)腎臟排出，其半衰期只有驚人的一兩分鐘！
　　

在這么短的時(shí)間內(nèi)，再神奇的藥也來(lái)不及喚醒胰島素從而降低血糖啊。
　　

腸泌素及其治療糖尿病的希望，是不是就此退出歷史舞臺(tái)了？
　　

沒(méi)有，沒(méi)有。
　　

別忘了我們剛剛說(shuō)的，“不合常理”的觀察結(jié)果，往往是美妙發(fā)現(xiàn)的前奏。正因?yàn)檫@個(gè)令人沮喪的發(fā)現(xiàn)，腸泌素的故事從此進(jìn)入快節(jié)奏，和命運(yùn)多舛的二甲雙胍分道揚(yáng)鑣。
　　

“理性”制藥和利拉魯肽的誕生
　　

腸泌素能被我們的身體降解這一發(fā)現(xiàn)，迅速為科學(xué)家們指明了一條能夠擺脫“煉金術(shù)”，“理性”開(kāi)發(fā)糖尿病藥物的光明道路。
　　

讀者們不妨?xí)和ｉ喿x，給自己布置一點(diǎn)點(diǎn)思維體操的作業(yè)。如果你是藥物開(kāi)發(fā)者，該怎么利用這一個(gè)初看令人沮喪的發(fā)現(xiàn)呢？
　　

一方面，腸泌素（特別是GLP-1）確實(shí)有很好的促進(jìn)胰島素分泌、降低血糖的效果。而另一方面，注射腸泌素僅有極短的生命期，難以起到治病救人的作用。
　　

那么看起來(lái)，是不是至少有兩個(gè)辦法能解決問(wèn)題？
　　

一個(gè)可能性是有意識(shí)地修飾和改變GLP-1的結(jié)構(gòu)，讓它變得更“皮實(shí)”一點(diǎn)，不太容易被身體降解和排出；另一個(gè)可能性則是釜底抽薪，干脆找到身體里到底什么物質(zhì)負(fù)責(zé)降解GLP-1，把它給抑制了不就行了？
　　

從這兩個(gè)思路出發(fā)，讀者們也許能開(kāi)始感受到所謂“理性”制藥的含義。
　　

在這里，我們不再需要依賴(lài)意外的觀察和偶然的發(fā)現(xiàn)（比如山羊豆能夠毒死牲畜）來(lái)提示我們某種潛在藥物的存在，我們可以根據(jù)對(duì)生命現(xiàn)象的認(rèn)知，主動(dòng)地、有意識(shí)地去創(chuàng)造出我們需要的藥物來(lái)。
　　

先說(shuō)說(shuō)這前一個(gè)思路吧。目標(biāo)非常明確：我們已經(jīng)知道GLP-1這種腸泌素能夠刺激胰腺分泌更多的胰島素，我們需要的是盡可能的延長(zhǎng)它在體內(nèi)的半衰期，使其充分發(fā)揮功能。按照“煉金術(shù)”的思路，科學(xué)家們和藥物開(kāi)發(fā)者們大概需要在野外到處踅摸奇怪的現(xiàn)象，指望不定哪一天能從某種神秘動(dòng)物的體內(nèi)找到一種“恰好”可以在人體內(nèi)活的久一點(diǎn)的GLP-1。
　　

事實(shí)上人們確實(shí)也這么做了，第一種類(lèi)似GLP-1的藥物正是從一種從有毒的蜥蜴中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)，人們發(fā)現(xiàn)它在人體內(nèi)的半衰期要比人類(lèi)GLP-1長(zhǎng)得多，于是就移花接木地拿它治療二型糖尿病。
　　

而利拉魯肽，全世界第二個(gè)上市的類(lèi)似GLP-1的藥物，則更好地說(shuō)明了“理性”制藥的特點(diǎn)。和第一種類(lèi)似GLP-1的藥物不同，利拉魯肽是人類(lèi)原生GLP-1的衍生物；它也不是來(lái)自漫無(wú)目的地尋找，而是來(lái)自實(shí)驗(yàn)室中目的明確的設(shè)計(jì)。
　　

它到底是怎么來(lái)的呢？
　　

長(zhǎng)話短說(shuō)，利拉魯肽的設(shè)計(jì)充分利用了科學(xué)界對(duì)GLP-1的各種研究成果。
　　

人們知道，GLP-1是一個(gè)由三十個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，它之所以有著短得驚人的半衰期，是因?yàn)樗隗w內(nèi)很容易被蛋白酶切割，并隨即進(jìn)入腎臟并被排泄。
　　

因此，想要延長(zhǎng)GLP-1的半衰期，關(guān)鍵是防止它被蛋白酶切割。
　　

與此同時(shí)，人們通過(guò)對(duì)胰島素的多年摸索，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如果在蛋白質(zhì)分子上連上一段長(zhǎng)長(zhǎng)的脂肪鏈，就有可能抵抗蛋白酶的進(jìn)攻，延緩蛋白質(zhì)被切割降解的速度。事實(shí)上一部分長(zhǎng)效胰島素就是根據(jù)這個(gè)思路制造出來(lái)的。
　　

結(jié)合這兩條，科學(xué)家們就可以大批量地嘗試對(duì)天然GLP-1進(jìn)行改造，特別是在30個(gè)氨基酸的基礎(chǔ)上增加脂肪鏈，以期制造出能存活得更久的GLP-1類(lèi)似物了。
　　

可是拿到那么多類(lèi)似物之后，怎么知道哪種真的有效呢？總不能每種都拿來(lái)往人身上注射了看效果吧？
　　

而人們同時(shí)也知道，GLP-1之所以能夠促進(jìn)胰島素分泌，是因?yàn)樗軌蛱禺惖亟Y(jié)合胰腺貝塔細(xì)胞上的受體蛋白。
　　

因此，拿到一系列類(lèi)似物候選分子之后，藥物開(kāi)發(fā)者們只需要在試管里檢測(cè)這些分子和GLP-1受體的結(jié)合強(qiáng)度，就能夠很好地預(yù)測(cè)哪種候選分子效用強(qiáng)勁了。
　　

就是這樣，2000年，諾和諾德公司的科學(xué)家們第一次報(bào)道了利拉魯肽的合成和基本特性。在之后的十年中，利拉魯肽經(jīng)受了嚴(yán)苛的臨床檢驗(yàn)，并最終于2009和2010年在歐洲和美國(guó)上市（2011年在中國(guó)上市）。而就在今年，利拉魯肽還在美國(guó)市場(chǎng)獲得了作為肥胖癥藥物的資格。

利拉魯肽的示意圖

深紅色是人類(lèi)GLP-1蛋白原有的氨基酸（每一個(gè)紅色圓圈是一個(gè)氨基酸，而GLP-1由三十個(gè)氨基酸相連組成）。利拉魯肽相比人類(lèi)GLP-1僅有兩處差別：一個(gè)賴(lài)氨酸被替換成了性質(zhì)類(lèi)似的精氨酸（Arg-->Lys），另外在蛋白質(zhì)中央附近連接上了一條由16個(gè)碳原子構(gòu)成的脂肪酸鏈。讀者們可想而知，對(duì)GLP-1的發(fā)現(xiàn)以及對(duì)其生物學(xué)的深入研究，是發(fā)明利拉魯肽的基礎(chǔ)。（圖片來(lái)自www.rxlist.com）
　　

筆者不是臨床醫(yī)生，也無(wú)意評(píng)價(jià)任何一個(gè)糖尿病藥物的具體臨床表現(xiàn)。筆者想展示給大家的，更多是一個(gè)擺脫了“煉金術(shù)”色彩的藥物開(kāi)發(fā)的故事。在這個(gè)故事里，藥物開(kāi)發(fā)者們?cè)谝婚_(kāi)始就設(shè)定好了清楚的目標(biāo)，通過(guò)理性的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和臨床驗(yàn)證，最終推出一種革命性的新藥。
　　

而讀者們不應(yīng)該忽略的是，許多代科學(xué)家們對(duì)人體奧秘的探索，一步步奠定了理性制藥的基礎(chǔ)。一百年來(lái)，來(lái)自實(shí)驗(yàn)室的發(fā)現(xiàn)，證明了激素的存在，提示和最終發(fā)現(xiàn)了神奇的腸泌素，揭示了GLP-1促進(jìn)胰島素分泌的原因，發(fā)現(xiàn)了GLP-1被迅速降解的秘密……
　　

這些人類(lèi)最聰明頭腦的智慧結(jié)晶，最終使得利拉魯肽的到來(lái)顯得如此的水到渠成。
　　

藥物設(shè)計(jì)與鎖匠的游戲
　　

在試圖改造GLP-1，讓它變得更皮實(shí)和經(jīng)久耐用的同時(shí)，人們還在嘗試另一種“釜底抽薪”的制藥思路。
　　

既然GLP-1在體內(nèi)半衰期極短，很容易被蛋白酶切割和降解，那么何不找出罪魁禍?zhǔn)资悄姆N蛋白酶，干脆將它破壞或者抑制掉？
　　

這個(gè)思路說(shuō)難不難，說(shuō)簡(jiǎn)單卻也沒(méi)有那么簡(jiǎn)單。
　　

說(shuō)它不難，是因?yàn)樵缭?span style="font-family:Calibri">1993年，人們已經(jīng)知道了GLP-1是如何被降解的。
　　

德國(guó)基爾大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，GLP-1能在試管里被一種名叫二肽基肽酶-4（DPP-4/dipeptidyl peptidase-4）的蛋白酶切掉一端的兩個(gè)個(gè)氨基酸，從而失去活性。這一發(fā)現(xiàn)也很快被動(dòng)物體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。
　　

因此從理論上來(lái)說(shuō)，只要能找到一個(gè)辦法，破壞掉DPP-4蛋白酶的活性，就能夠延長(zhǎng)GLP-1在體內(nèi)的作用時(shí)間，從而達(dá)到治療二型糖尿病的目的。
　　

事實(shí)上，從DPP-4對(duì)GLP-1的切割功能發(fā)現(xiàn)的那一天開(kāi)始，學(xué)術(shù)界，工業(yè)界的各路神仙就開(kāi)始了針對(duì)DPP-4的攻堅(jiān)戰(zhàn)。
　　

而說(shuō)它不容易，是因?yàn)橄胍c(diǎn)破壞掉身體中一個(gè)蛋白質(zhì)的活性，并不是件一蹴而就的便宜事。這里面至少隱藏著兩個(gè)需要克服的技術(shù)問(wèn)題：第一，你怎么找到一個(gè)破壞其活性的辦法？第二，你怎么能保證這個(gè)方法只破壞掉你感興趣的蛋白質(zhì)，而不會(huì)對(duì)身體里其它各種各樣的重要蛋白質(zhì)造成威脅？這兩個(gè)問(wèn)題一是關(guān)系到藥物的藥效，二是關(guān)系到藥物的副作用，缺一則難成大器。
　　

解決前一個(gè)藥效問(wèn)題有幾個(gè)“理性”程度不等的思路。
　　

比如說(shuō)，一個(gè)辦法是所謂的“高通量篩選”。
　　

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是把DPP-4蛋白酶放在試管里，然后把成千上萬(wàn)、甚至上百萬(wàn)的各種小分子化合物一個(gè)一個(gè)丟進(jìn)去，看看哪一種能夠有效的抑制其活性，找出來(lái)之后修飾修飾直接當(dāng)藥吃。
　　

讀者們還別笑，事實(shí)上盡管今天的藥廠裝備了各種自動(dòng)化的高大上技術(shù)，但很多時(shí)候藥物研發(fā)的第一步仍然是這種暴力美學(xué)的路子。
　　

第二個(gè)開(kāi)發(fā)思路叫做“構(gòu)效關(guān)系”。
　　

這個(gè)思路的邏輯是，利用手里已知的幾個(gè)能夠抑制DPP-4蛋白酶活性的小分子，然后比較這些小分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，試圖從中找到繼續(xù)優(yōu)化和改進(jìn)小分子活性的辦法。
　　

打個(gè)比方，這個(gè)方法就像出門(mén)去買(mǎi)衣服，試了一件黃色的長(zhǎng)裙覺(jué)得裙擺太長(zhǎng)顯得矮，又試了

一件藍(lán)色的短裙覺(jué)得藍(lán)色太深不夠活潑，那這位美女大概應(yīng)該去找一件黃色的短裙能夠滿足她的挑剔眼光。
　　

讀者們可以看到，這種方法就有那么點(diǎn)“理性”的意思在里頭了。
　　

而今天筆者要展示給大家的，是相對(duì)來(lái)說(shuō)最“理性”的一種辦法，叫做“基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)”。
　　

同時(shí)，這種方法還順便把藥物的特異性，也就是安全性的問(wèn)題給解決了。倒不是說(shuō)這種辦法一定就比上面說(shuō)的兩種辦法有效，而是這種辦法最能體現(xiàn)現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)所能達(dá)到的理性高度。實(shí)際上，DPP-4抑制劑類(lèi)型的藥物中最成功的例子，默克公司的捷諾維，反倒是上述兩種暴力方法的產(chǎn)物。
　　

具體來(lái)說(shuō)，基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)的思路是這樣的，對(duì)于任何一種酶來(lái)說(shuō)，它能起作用的催化功能都是與其自身的三維立體結(jié)構(gòu)相對(duì)應(yīng)的。打個(gè)比方的話，一種酶和它的作用底物有點(diǎn)像鑰匙和鎖的關(guān)系。酶分子就像一把鎖，只有特定性狀的作用底物（也就是鑰匙）才能插得進(jìn)去并且轉(zhuǎn)動(dòng)鎖，從而發(fā)揮功能。當(dāng)然這個(gè)比方的結(jié)局帶著點(diǎn)黑色幽默的色彩：對(duì)于蛋白酶和底物來(lái)說(shuō)，鑰匙轉(zhuǎn)動(dòng)鎖（底物插進(jìn)蛋白酶）的后果就是鑰匙“咔嚓”一聲被掰斷了（底物被蛋白酶切割）。

解釋酶分子功能的“鎖與鑰匙”模型（繪圖 肖媛）

我們知道，鎖和鑰匙需要配對(duì)才能開(kāi)鎖。相似的，一個(gè)酶分子（綠色）和鎖一樣，也具備某種的構(gòu)象，只能特異地識(shí)別某種底物分子（紫色），兩者精確結(jié)合才能激活酶的功能。在DPP-4的故事里，DPP-4就像一把鎖一樣特異地識(shí)別GLP-1分子的形態(tài)，并切割GLP-1一端的氨基酸。不過(guò)要提醒讀者們注意的是，鎖與鑰匙模型僅僅是對(duì)酶分子功能的粗淺解釋?zhuān)傅姆磻?yīng)動(dòng)力學(xué)要復(fù)雜得多。比如，和鎖不同的是，酶分子的構(gòu)象會(huì)根據(jù)底物的不同而發(fā)生可塑的變化。（圖片參考2012books.lardbucket.org）
　　

因此，按照這個(gè)理解，藥物開(kāi)發(fā)就有點(diǎn)像鎖匠的游戲。如果我們能仔細(xì)描畫(huà)出DPP-4蛋白酶這把鎖的細(xì)微結(jié)構(gòu)，就能夠制造出一把堅(jiān)固無(wú)比不會(huì)被掰斷的鑰匙來(lái)。
　　

這樣一來(lái)，這把鑰匙就能夠牢牢地占據(jù)鎖孔不再離開(kāi)；其他的鑰匙，包括GLP-1，也就找不到機(jī)會(huì)開(kāi)鎖，或者說(shuō)被掰斷了。這樣的話，DPP-4蛋白酶的活性就被抑制，而GLP-1的生命周期也就延長(zhǎng)了。
　　

2003-2004年，數(shù)篇學(xué)術(shù)論文集中報(bào)道了DPP-4蛋白酶的三維晶體結(jié)構(gòu)（值得注意的是其中大部分研究來(lái)自于開(kāi)發(fā)糖尿病藥物的公司，例如諾和諾德、羅氏等等），從而讓人們第一次清楚的看到了DPP-4這把鎖的細(xì)節(jié)。
　　

人們發(fā)現(xiàn)，DPP-4蛋白相對(duì)光滑的表面有一個(gè)小小的口袋狀的凹陷（叫做S1口袋/S1 pocket），這個(gè)口袋底部帶有強(qiáng)烈的疏水性，因此可以恰到好處的把GLP-1末端的兩個(gè)疏水氨基酸給“裝”進(jìn)去，然后再“咔嚓”一聲切掉。

DPP-4蛋白酶的三維晶體結(jié)構(gòu)

在這張圖中蛋白質(zhì)表面的帶電情況被標(biāo)注出來(lái)（紅色-負(fù)電，藍(lán)色-正電）?？梢郧宄吹?，在總體比較光滑的蛋白質(zhì)表面，有一個(gè)深紅色的凹陷，這里就是我們講到的S1口袋，也正是DPP-4蛋白酶結(jié)合GLP-1的位點(diǎn)所在。如果能夠設(shè)計(jì)出一個(gè)小分子恰好填在S1口袋之中，也許就可以阻止DPP-4對(duì)GLP-1的切割。（圖片來(lái)自Rasmussen et al Nature Struc Biol 2002）
　　

有了鎖的圖案，藥物開(kāi)發(fā)者們就開(kāi)始玩鎖匠的游戲了：對(duì)照S1口袋的大小、深淺和形狀，把不同的小分子的圖片往里面擱，看哪個(gè)更適合當(dāng)鑰匙。如果現(xiàn)成的小分子不夠用，化學(xué)家們還可以在上面縫縫補(bǔ)補(bǔ)，左邊加一個(gè)基團(tuán)填補(bǔ)漏洞，右邊換一個(gè)原子增加吸力之類(lèi)。要知道，這一切工作可以在電腦上虛擬完成，因此可以以迅雷不及掩耳盜鈴的速度嘗試幾十萬(wàn)上百萬(wàn)的小分子圖片。也正是用這個(gè)思路，美國(guó)Syrrx公司的科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)出了一種結(jié)構(gòu)上全新的糖尿病藥物（這家公司之后被日本武田制藥收購(gòu)），并于2010年于日本上市。

基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)

美國(guó)Syrrx公司的科學(xué)家根據(jù)DPP-4蛋白酶S1口袋的性狀和物理化學(xué)性質(zhì)，在計(jì)算機(jī)上篩選了大量小分子，并從中找到一個(gè)能夠很好的填充S1口袋，阻止DPP-4結(jié)合GLP-1的小分子。最終基于這個(gè)小分子，他們開(kāi)發(fā)出了阿格列汀。在上面的圖片里模擬了一個(gè)小分子填充進(jìn)凹陷的S1口袋。（圖片來(lái)自Feng et al J Med Chem 2007）
　　

雄關(guān)漫道
　　

由此讀者們可以看到，糖尿病藥物的市場(chǎng)折射出現(xiàn)代藥物開(kāi)發(fā)的多張面孔。就在你們閱讀這篇文章的時(shí)候，全世界的糖尿病患者正在使用各種各樣的藥物改善自身的健康。
　　

胰島素的發(fā)現(xiàn)受到一百五十年前胰腺切除導(dǎo)致糖尿病的偶然觀察所啟發(fā)，并最終于上個(gè)世紀(jì)二十年代被發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用于臨床；而其后蛋白質(zhì)測(cè)序以及重組DNA技術(shù)的興起，又把胰島素的臨床應(yīng)用推進(jìn)到新的高度，人們開(kāi)始有意識(shí)的通過(guò)基因工程改造胰島素，以期實(shí)現(xiàn)對(duì)血糖靈活和長(zhǎng)期的控制。
　　

而在一型和二型糖尿病的區(qū)分被明確之后，人們?cè)谝葝u素的輝煌中沒(méi)有忘記持續(xù)尋找專(zhuān)注于二型糖尿病治療的藥物。二甲雙胍的發(fā)現(xiàn)來(lái)自于對(duì)有毒牧草的偶然研究，從發(fā)現(xiàn)到臨床走過(guò)了半個(gè)多世紀(jì)的漫長(zhǎng)歲月。而其它種類(lèi)的糖尿病藥物，特別是我們剛剛講到的利拉魯肽和阿格列汀，它們的發(fā)現(xiàn)建立在人們對(duì)腸泌素生理功能的長(zhǎng)期研究的基礎(chǔ)上，從而顯得更具理性、目的性，也能夠更快地推進(jìn)到臨床應(yīng)用之中。
　　

而這顯然不是一切的結(jié)束。
　　

盡管有著上百年不懈的研究，有著種類(lèi)繁多的藥物選擇，我們還不得不承認(rèn)，糖尿病仍然是一種可以控制和管理，但卻無(wú)法治愈的慢性頑疾。盡管有藥物的幫助，糖尿病人的生活仍然需要接受?chē)?yán)格的控制，而慢性糖尿病引發(fā)的各種并發(fā)癥（例如我們講到過(guò)的糖尿病腎病和糖尿病眼底疾?。┲两袢匀皇俏覀冸y以攻克的堡壘。
　　

雄關(guān)漫道真如鐵，而今邁步從頭越。
　　

然而我們有理由樂(lè)觀，因?yàn)橐簿褪窃诖藭r(shí)此刻，有許許多多人類(lèi)的英雄們?cè)谂ぷ?。他們的目?biāo)，也許是一種治療疾病的靈丹妙藥，也許是對(duì)一種疾病的更深理解，也有可能是一種純粹對(duì)未知世界的好奇心……這些不同方向的努力涓滴匯流，一定會(huì)帶給我們更健康的自己，更美妙的生活。
　　

敬請(qǐng)期待下文《糖尿病：過(guò)去、現(xiàn)在和未來(lái)（完結(jié)）：新地平線》。在整個(gè)故事的結(jié)尾，筆者愿意放下歷史，和讀者們一起展望一下我們可能擁有的美好未來(lái)。

桂林華信制藥降糖藥物格列齊特緩釋膠囊，對(duì)單用飲食療法、運(yùn)動(dòng)治療和減輕體重不足以控制血糖水平的成人2型糖尿病患者有著確切療效，同時(shí)對(duì)并發(fā)癥有著一定治療作用。患者應(yīng)在醫(yī)生的正確診治下用藥。格列齊特緩釋膠囊祝大家藥到病除！

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